科學(xué)發(fā)現(xiàn)：遺傳基因驅(qū)動(dòng)癌癥轉(zhuǎn)移的首份證據(jù)

研究人員在對腫瘤中的免疫細(xì)胞進(jìn)行分析和分類時(shí)，發(fā)現(xiàn)攜帶ApoE4的小鼠擁有較多的抑癌細(xì)胞。

（圖片來源：洛克菲勒大學(xué)系統(tǒng)癌癥生物學(xué)伊麗莎白和文森特·邁耶實(shí)驗(yàn)室）

癌癥有時(shí)停留在原地，但也經(jīng)常轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到身體的其他地方。長期以來，人們猜測這種災(zāi)難性的質(zhì)變是由腫瘤細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的基因突變所驅(qū)動(dòng)的。現(xiàn)在，研究人員首次發(fā)現(xiàn)，我們先天存在的基因可以促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移。

一項(xiàng)發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）的新研究顯示，有一個(gè)從出生時(shí)便伴隨在人類基因組中的基因，其差異會(huì)影響黑色素瘤（一種皮膚癌）的進(jìn)程。研究人員懷疑，這種遺傳下來的變異對其他癌癥也有相同的效應(yīng)。

Leon Hess教授、高級(jí)主治醫(yī)師、首席研究員Sohail Tavazoie說：“病人總是問：‘為什么我那么倒霉？為什么我的癌癥會(huì)擴(kuò)散？’作為醫(yī)生，我們也不知道怎么回答，而這項(xiàng)研究能提供一種解釋。”

Tavazoie表示，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)或改變科學(xué)家對癌轉(zhuǎn)移的看法，并更好地評(píng)估病人的風(fēng)險(xiǎn)，作出治療決策。

癌轉(zhuǎn)移之謎

癌轉(zhuǎn)移指癌細(xì)胞逃離原始組織，并在其他位置形成新的腫瘤，這種現(xiàn)象導(dǎo)致大部分癌癥患者死亡?？茖W(xué)家曾懷疑，最初由正常細(xì)胞突變而誕生的癌細(xì)胞，在進(jìn)一步突變后獲得轉(zhuǎn)移的能力。但在數(shù)十年的研究后，他們還未發(fā)現(xiàn)一種可以促進(jìn)癌轉(zhuǎn)移的遺傳變異。

Tavazoie的實(shí)驗(yàn)室在早前的研究中已發(fā)現(xiàn)一個(gè)叫APOE的基因，這個(gè)基因在癌癥發(fā)生前，存在于人體所有細(xì)胞的DNA中，它可以影響黑色素瘤的轉(zhuǎn)移。該基因通過產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)來影響癌細(xì)胞代謝的一系列過程，包括血管形成，生長侵入健康的組織，抵御來自抗腫瘤免疫細(xì)胞的攻擊等。

ApoE基因型有三種，分別為ApoE2、ApoE3和ApoE4，而每個(gè)人只攜帶其中的一種。該實(shí)驗(yàn)室的醫(yī)學(xué)科學(xué)家Benjamin Ostendorf假設(shè)，這些變異能夠解釋為什么黑色素瘤在不同的人身上發(fā)展不一樣。

在攜帶特定ApoE變異基因型的小鼠實(shí)驗(yàn)中，他和同事發(fā)現(xiàn)攜帶ApoE4的腫瘤長得最小且轉(zhuǎn)移得最慢。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，ApoE4是最能有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的基因型。與攜帶其他基因型的小鼠相比，攜帶ApoE4的小鼠能向黑色素瘤富集更多的抗腫瘤T細(xì)胞，并形成更少的血管。

Ostendorf說：“我們認(rèn)為，這種ApoE變異型的主要影響在于它們對免疫系統(tǒng)攻擊的調(diào)節(jié)差異?！?/p>

邁向更好的療法

來自三百多名黑色素瘤患者的基因數(shù)據(jù)也與小鼠實(shí)驗(yàn)相符：平均而言，攜帶ApoE4的病人存活得最久，而攜帶ApoE2的病人存活最短。這些不同結(jié)果之間的聯(lián)系表明，醫(yī)生可以通過查看病人的基因型來評(píng)估癌癥發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。

它也可能影響治療的療程。黑色素瘤病人時(shí)常被給予特定的療法，激勵(lì)自身免疫系統(tǒng)更好地對抗癌癥。該團(tuán)隊(duì)對病人的數(shù)據(jù)分析以及小鼠實(shí)驗(yàn)都顯示，攜帶ApoE4的個(gè)體對免疫增強(qiáng)療法的反應(yīng)最好。同樣地，研究人員發(fā)現(xiàn)提高ApoE表達(dá)量的試劑RGX-104可以有效地幫助小鼠對抗腫瘤。RGX-104目前正進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。（Tavazoie是開發(fā)RGX-104的Rgenix公司的科學(xué)聯(lián)合創(chuàng)始人。）

Tavazoie表示，將來的研究需要確定如何優(yōu)化對攜帶其他ApoE變異型的患者的治療。例如，ApoE2與轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究人員目前的證據(jù)顯示，ApoE3的轉(zhuǎn)移抑制能力介于兩者之間?！拔覀冃枰业侥切┮驍y帶高風(fēng)險(xiǎn)基因而存活率較低的病人，并確定哪些療法最適合他們。”Tavazoie說。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的應(yīng)用或許不局限于癌癥。其他研究發(fā)現(xiàn)，ApoE的變異型與阿爾茨海默癥有關(guān)：ApoE4提高了這種神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，這與其抑制癌癥發(fā)展的作用相反。Tavazoie說：“ApoE如何導(dǎo)致阿爾茨海默癥尚不明朗，但我相信，我們對癌癥的研究也有助于了解阿爾茨海默癥?！彼膶?shí)驗(yàn)室以往只專注于癌癥，現(xiàn)在已經(jīng)開始研究癌癥與神經(jīng)退行性疾病的聯(lián)系。

翻譯：盧大山

審校：巢栩嘉

引進(jìn)來源：洛克菲勒大學(xué)

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