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　　毫無疑問，新冠將主導這一年最可能產(chǎn)生巨大影響的技術發(fā)展。

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　　NICK JACKSON：熱穩(wěn)定疫苗

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　　倫敦CEPI研發(fā)項目及技術負責人

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　　流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）是2017年成立的一個全球性聯(lián)盟，旨在開發(fā)針對新興傳染病的疫苗。CEPI關注不同疫苗技術的速度、規(guī)模和可及性，具體包括證明疫苗安全性和有效性的速度，如何大規(guī)模生產(chǎn)疫苗并向弱勢群體供應，從而確保人人都能獲得疫苗。

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　　這方面的緊迫性在新冠疫情中得到了最佳證明，脂質納米顆粒包裹的信使RNA疫苗（mRNA）以破紀錄的時間走完了從測序到臨床概念驗證再到中期分析的流程。生物技術公司Moderna和輝瑞制藥公司只用了不到四個月就從測序進入到I期臨床試驗——這個速度是難以想象的，因為疫苗研發(fā)通常需要幾年甚至幾十年的時間。目前這些疫苗已經(jīng)開始了公眾接種。

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　　不過，mRNA疫苗還有提升的空間。最近的突破性創(chuàng)新是在將mRNA送入細胞的納米顆粒中使用可電離的脂質。這些顆粒在生理pH值下保持中性，但進入細胞的核內(nèi)體時，它們會在細胞器的酸性環(huán)境中積聚電荷，這有助于釋放其包裹的mRNA。目前正在開發(fā)的下一代可電離脂質納米顆粒將通過一種受體結合過程，把這些納米顆粒靶向到特定的組織或細胞類型。

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　　其他新技術可以改善疫苗的可及性。比如，一些技術利用糖分子進行快速凍干，這樣就不會破壞疫苗的精細結構或配方，增加了儲存和運輸?shù)谋憷浴?/p>

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生物制藥公司CureVac的RNA打印機能迅速提供mRNA候選疫苗。來源：CureVac

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　　另一種增加疫苗可及性的途徑是開發(fā)便攜式RNA打印技術。只有為數(shù)不多的國家有資本和能力量產(chǎn)高質量的疫苗，但在2019年2月，CEPI向生物醫(yī)藥公司CureVac投資了3400萬美元，幫助其開發(fā)一種完全可運輸?shù)难b置，這個裝置能讓資源匱乏地區(qū)自主生產(chǎn)mRNA疫苗。這類創(chuàng)新將增加疫苗的可及性，同時也讓我們看到了未來：對于不可避免的下一輪疫情，更多的國家將有更充足的準備。

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　　OFER YIZHAR： 大腦全息圖

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　　以色列魏茨曼科學研究所的系統(tǒng)神經(jīng)科學家

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　　光遺傳學（optogentics）是一種控制特定腦細胞和腦回路活動的技術，自2005年問世以來在神經(jīng)科學領域引起了不小的轟動。我預計這些工具將在2021年產(chǎn)生更大的影響。

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　　利用光遺傳學，研究人員可以用光照射組織，所有表達該工具的神經(jīng)元都會做出反應。然而在現(xiàn)實中，大腦活動要微妙得多。神經(jīng)元只對特定的刺激有反應。時機很重要，順序也很重要，這些神經(jīng)元很少同時放電。自2005年起，光遺傳學讓我們能夠操縱特定類型的神經(jīng)元，但仍然不能復制細胞之間交流所用的語言。

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　　為了彌補這個缺陷，一些神經(jīng)科學家開發(fā)了新的光反應蛋白，例如通過改變某個通道激發(fā)光的顏色，或使該通道保持更長時間的開放。其中一些修飾過的蛋白使我們能夠使用雙光子激發(fā)技術精確刺激神經(jīng)元，這是一種對活組織進行高分辨率成像的技術。然而，激光束激活單個神經(jīng)元的速度有限，這就限制了我們設計模擬自然活動的刺激模式的可靠性。

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　　與此同時，其他人在光學方面也取得了進展。過去幾年中，全息圖和其他用于操作單個神經(jīng)元的光學技術已經(jīng)足夠成熟，可以被非專業(yè)實驗室采用。通過將激光分裂成許多形成神經(jīng)元形狀的光束，就有可能產(chǎn)生全息圖，在三維空間以復雜的時間模式精確刺激神經(jīng)元。

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　　一束激光刺激一個神經(jīng)元可能需要10-20毫秒，而全息術可以在不到一毫秒的時間內(nèi)刺激這個細胞——這比信號從一個神經(jīng)元傳到另一個神經(jīng)元通常需要的4-5毫秒要快得多。此外，你也可以同時生成多個全息圖，或者以特定的順序生成這些全息圖。

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　　曾幾何時，這類實驗只在有能力定制顯微鏡的專業(yè)實驗室里開展；而現(xiàn)在，像布魯克（Bruker）和3i這樣的顯微鏡公司已經(jīng)在它們的雙光子成像系統(tǒng)中加入了全息技術。神經(jīng)科學家可以用顯微鏡拍攝照片，標記出他們想激活的神經(jīng)元，然后利用該軟件生成全息圖來匹配這些激活模式。在光遺傳學工具和光學技術的并行發(fā)展下，我們可以開始在單個神經(jīng)元的精度上研究神經(jīng)編碼。

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　　ALICIA CHENOWETH： 構建更好的抗體

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　　倫敦國王學院癌癥免疫學家、2022年抗體生物學與工程戈登研究會議主席

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　　從上世紀90年代中期開始，抗體就被用來進行治療。但一直到最近幾年，科學家才逐漸弄清楚抗體的結構會如何影響其功能，抗體的潛力才真正發(fā)揮出來。隨著疫情的持續(xù)，抗體療法也面臨新的緊迫性。

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　　大多數(shù)抗體療法只是常規(guī)的、未修飾的抗體，它們能結合特定的靶標，這里的靶標可以是病毒或腫瘤細胞表面的某種蛋白質。然而，這些抗體中有許多都無法使免疫細胞清除目標物質。隨著分子生物學的進步，我們可以快速改進抗體，使其更好地調動免疫系統(tǒng)對抗疾病的能力。

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　　我的實驗室一直在用兩種不同的策略來改進抗體。利用PIPE（聚合酶引物不完全延伸）平臺——一種由加州Novartis研究基金會基因組研究所建立的快速高效的分子克隆方法，我們已經(jīng)將點突變引入抗體，使其更容易與自然殺傷細胞相互作用，增加乳腺癌模型小鼠的癌細胞死亡率。

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　　另外，我們已經(jīng)開始研究基于免疫球蛋白E（IgE）的抗體。大多數(shù)治療性抗體都是基于一個免疫球蛋白G骨架。人們通常認為IgE是一種與過敏反應相關的可怕抗體。但事實上，如果能用IgE抗體激發(fā)這種很厲害的炎癥，這或許就能成為靶向癌細胞并將其殺死的好方法[4]。

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　　鑒于其多用途的特性，工程抗體的優(yōu)勢在于它們幾乎可以應用于任何疾病，只要存在特定的靶點。因此，在我們研究癌癥的同時，其他科學家也在設計抗體來關閉免疫系統(tǒng)，以治療自身免疫和過敏，或幫助免疫系統(tǒng)應對傳染病，包括COVID-19。工程抗體的可能性是無限的。

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　　CORAL ZHOU： 三種單細胞測序技術的潛力

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　　加州大學伯克利分校的細胞和發(fā)育生物學家、2021年染色體動力學戈登研究會議主席

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　　人體細胞有許多不同的功能，但它們其實都來自同一個細胞和同一個基因組。那么，單個細胞是如何衍化出這么多不同類型的呢？

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　　三種新的單細胞測序技術令我激動，這三種技術可以幫助我們在胚胎發(fā)育的最初階段回答這個問題。一種是使用Hi-C方法研究基因組的三維結構，以研究處于早期發(fā)育不同階段的小鼠胚胎的單個細胞中的母系和父系染色體。利用這種方法，研究人員在去年3月報告稱，受精后親代基因組不會立即混合，從1個細胞到64個細胞之間有一段時間，此時母系基因組的結構與父系基因組的結構看起來不同。雖然我們不知道為何會有這種短暫的不對稱，但作者推測它在發(fā)育后期建立性別特異性基因表達程序中起到了一定作用。在那之前，我認為并無技術能實現(xiàn)這樣的發(fā)現(xiàn)。

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　　另一種叫做CUT&Tag的技術可以跟蹤基因組上特定的生化“標記”，以幫助研究這些化學修飾如何在單個活細胞中開關基因，而SHARE-seq結合了兩種測序方法來識別基因組中可被轉錄激活分子識別的區(qū)域。

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　　將這些工具應用到處于發(fā)育階段的胚胎，我們就能創(chuàng)建一個路線圖，來闡明基因組結構的特征在胚胎發(fā)育過程中如何決定細胞命運。

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　　TAKANARI INOUE： 感受細胞的力

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　　約翰斯·霍普金斯醫(yī)學院合成細胞生物學家、美國細胞生物學學會2019年會議“細胞生物學工具和裝置”專題的聯(lián)合組織者

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　　除了生長因子和其他分子，細胞也能感知物理力。這種對力的感知可以調控基因表達、增殖、發(fā)育，甚至是癌癥。

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　　力很難研究，因為我們只能看到它的作用，譬如用力推某物時，就能看到物體變形或移動。而現(xiàn)在，科學家可以利用兩種前沿工具對活細胞內(nèi)的作用力進行可視化和操縱，從而對物理力與細胞功能之間的因果關系進行前所未有的探索。

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　　第一個工具是蘇黎世聯(lián)邦理工大學（ETH）開發(fā)的GenEPi。GenEPi融合了兩個分子，第一種分子叫做Piezo1，是一種離子通道，當它感知到細胞膜上的張力時，就會引導鈣離子穿過其孔道。這些離子再利用第二種分子來檢測，當這種分子與鈣結合時，會發(fā)出更亮的熒光。

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　　以往的研究利用物理探針或其他侵入性設備來研究力對細胞的影響。而使用GenEPi則可以在生理相關條件下研究完整的細胞。與以前廣泛監(jiān)測細胞質鈣的傳感器不同，GenEPi通過Piezo1測量只與力感知相關的鈣活性。作為概念驗證，研究人員用原子力顯微鏡懸臂的尖端刺激心肌細胞，改變了GenEPi熒光。

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　　第二個工具是ActuAtor，是我們基于致病菌單核細胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）的一種蛋白質——ActA構建的。當單增李斯特菌感染哺乳動物宿主細胞時，ActA會劫持宿主的相關機制，觸發(fā)微生物表面的肌動蛋白聚合，由此產(chǎn)生的力可以推動細菌穿過細胞質。

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　　我們通過改造ActA來重新利用這種劫持作用，當受到光或化學刺激時，使肌動蛋白在細胞內(nèi)的特定位置聚合。利用ActuAtor，我們可以在細胞內(nèi)部施加力。例如，將ActuAtor應用于線粒體表面可導致細胞器在幾分鐘內(nèi)被切割。我們發(fā)現(xiàn)，這些受損的線粒體更容易被線粒體自噬降解，但關鍵的線粒體功能，如ATP合成，則不受影響。

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　　在此之前，類似的過程通常難以研究，因為我們?nèi)狈δ軌驅е禄罴毎麅?nèi)細胞器變形的特異性和非侵入性工具。據(jù)我們所知，ActuAtor是首個能夠做到這點的工具之一。

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Genio Technologies公司的MasSpec Pen被用來檢測腫瘤組織及其邊界。來源：Dr。 James Suliburk/Baylor College of Medicine

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　　LIVIA SCHIAVINATO EBERLIN：?臨床中的質譜

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　　德克薩斯大學奧斯汀分校分析化學家、美國Genio Technologies聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學官、2021年化學成像戈登研究會議主席

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　　質譜法可以快速分析來自復雜樣品的成百上千個分子，具有高靈敏度和化學特異性。針對這些方法的生物醫(yī)學研究主要朝著兩個不同的方向進行：一些科學家正在開發(fā)高性能技術來更深入地研究生物組織；而我們實驗室正在簡化質譜分析工具，用于協(xié)助醫(yī)生的臨床決定。

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　　MALDI（matrix-assisted laser desorption/ionization，基質輔助激光解吸/電離）是一種分析生物組織的質譜成像技術。但是，從組織中釋放分子并在真空條件下將其電離涉及繁瑣的過程。2017年，研究人員開發(fā)了一種MALDI系統(tǒng)，從而能在正常環(huán)境中而不是在真空條件下操縱離子。這一進展簡化了MALDI的分析過程，并能將MALDI與其他技術相結合，包括熒光原位雜交顯微技術、生物發(fā)光成像、斷面成像和磁共振成像。這些多模態(tài)功能可以推動很多新的研究，比如以迄今最高的分子和組織學精度探測宿主-微生物相互作用和代謝變化。

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　　在臨床方面，我們實驗室發(fā)明了手持式質譜分析系統(tǒng)MasSpec Pen，可以幫助外科醫(yī)生識別腫瘤組織及其邊界。我們的裝置可檢測代謝產(chǎn)物——體內(nèi)酶反應的最終產(chǎn)物，從而區(qū)分正常組織和腫瘤組織。只需將一滴水滴到組織上，溶解代謝產(chǎn)物，然后利用質譜儀對其中的分子成分進行分析。我們已經(jīng)在實驗室中獲得了正常組織和腫瘤組織代謝特征的分子圖譜，目前正在手術室測試這一工具。

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　　今年，我們計劃繼續(xù)在接受乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌手術或自動化前列腺癌手術的患者中評估MasSpec Pen。我們已經(jīng)將這項技術授權給了Genio Technologies公司。

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　　JONG-HEUN LEE： 嗅出疾病

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　　高麗大學材料科學家、2021年化學傳感器國際會議指導委員會成員

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　　為了檢測可能預示環(huán)境風險或疾病（包括COVID-19）的氣體混合物，研究人員希望能模擬人類嗅覺，分析我們都聞到了各種氣體。然而，與視覺、聽覺和觸覺不同，嗅覺的化學傳感器非常復雜，需要檢測數(shù)百乃至數(shù)千種化學物質的混合物，且這些物質往往是微量濃度。

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　　我的實驗室正在采取多種方法開發(fā)下一代人工嗅覺。其一是采用雙層設計增加氣敏材料的多樣性。例如，我們可以給10種不同傳感材料的每一種涂10層催化層，這些催化層可以微調每種材料的氣敏特性，從而制造出10 × 10，即100種不同的傳感器。這比分別涂100種不同的傳感材料容易多了。

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　　我們還需要讓傳感器的反應速度更快。一種策略是通過模仿自然的分層結構，使傳感材料具有多孔性，比如能最大限度地吸收陽光進行光合作用的樹木，或是體積小但表面積大、能最大限度將氣體從主要氣道輸送到小分支的肺組織。

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　　人工嗅覺技術可以用于醫(yī)療診斷，舉例來說，檢測哮喘患者呼吸中高濃度的一氧化氮。其他相關應用包括監(jiān)測空氣污染、評估食物質量以及基于植物激素信號的智能農(nóng)業(yè)。


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